Он был опасным более чем в одном отношении, поскольку именно Друри-лейн и близлежащие закоулки стали источником заразы, получившей затем название Великой лондонской чумы. В конце 1664 года первые случаи заболевания были отмечены в северной части Друри-лейн напротив Коул-ярда, где обитала четырнадцатилетняя Нелл Гвин, будущая фаворитка короля Карла II. Вспышка болезни, как писал в «Дневнике чумного года» Дэниел Дефо, «обратила на эту часть Лондона многие взоры», и внезапное увеличение количества похорон в приходе Сент-Джайлс заставило всех подозревать, что «этот край города поразила чума». Таким образом, это несчастливое место дало начало великому мору, грозившему уничтожить немалую часть лондонских жителей незадолго до всеобщего очищения огнем Великого пожара. Многие «заразные» дома были принудительно закрыты, их жителям запрещалось выходить на улицу; 7 июня 1665 года Сэмюэл Пипс, «как ни прискорбно», увидел на некоторых деревянных дверях красные кресты. Диковинным образом обвинение в распространении чумы пало именно на эту часть города («Всю эту беду навлек на нас один-единственный лондонский приход Сент-Джайлс», – писал сэр Томас Пейтон), и представляется вероятным, что в ответе за тогдашнюю недобрую славу прихода был его сомнительный статус приюта для увечных и отверженных. Словно бы в город, грозя жителям смертью, возвращались его отбросы.