Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie. Elena Tschumak
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6.3 FOXP2 reguliert die Protoonkogene p21WAF1/CIP1, BCL-2, HES1 und weitere krebsrelevante Gene.
1. Einleitung
1.1 Fox-Superfamilie und FOXP2 Gen als ihr typischer Vertreter
Wenn man von FOX-Genfamilie spricht, so ist mit Fo - „Gabel“ ein Gen aus einer Genfamilie mit wiederkehrendem Motiv aus 110 Aminosäuren und mit X ein Transkriptionsfaktor gemeint.
Die FOX-Transkriptionsfaktoren können sich an Konsens-DNA-Stellen in den cis-regulatorischen Regionen ihrer Zielgene mit ihrer TRTTKRY-Sequenz binden, wobei R = A oder G, K = T oder G und Y = T oder C. Für die FOXP-Unterfamilie ist die TATTTRT-Sequenz und für das FOXP2 selbst sind die AATTTG- und ATTTGT-Sequenzen typisch. (Vernes et al., 2006)
FOXP-2 steht z. B. für ein Fox-Gen eines gabelförmigen Transkriptionsfaktors der vier Gene umfassender Unterfamilie P (FOXP1-FOXP4).
Zwar sind Forkhead Box-Gene schon in Pilzen vorhanden (Ostrow et al., 2017) doch wurden sie vor allem bei Tieren untersucht, erstmals durch Weigel und Jäckle in 1989-1990. Dabei handelte es sich um den Transkriptionsfaktor der Drosophila.
Bevor im Jahr 2000 durch die Publikation von Kaestner et al. „Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors“ eine einheitliche Nomenklatur eingeführt wurde, benutzte man für diese Transkriptionsfaktoren verschiedene Namen wie das FREAC, das FKH und das HFH. In der heutigen Nomenklatur stehen Buchstaben A bis R für eine durch Gen-Duplikation entstandene, kodierende Gen-Unterfamilie und die Zahlen weisen auf einzelne Gene hin. Man verwendet für fast alle Spezies die FoxP2-Bezeichnung. Eine Ausnahme stellen Nagertiere dar, für die man die Foxp2- Bezeichnung verwendet. Für die menschliche Genvariante benutzt man den FOXP-Namen.
1.2 FOXP2-Struktur und seine Isoformen
Weitere Variationen bekommt das FOXP2 durch das alternative Spleißen. Solches Spleißen ermöglicht verschiedene FOXP2-Isoformen und ruft eine Veränderung der FOXP2-Aktivität hervor. (Castellano & Downward, 2011). Die FOXP2-Expression kann je nach Gewebe- und Zelltyp an mindestens 4 Startpunkten (TSSs) begonnen werden. (Bruce & Margolis, 2002), (Schroeder & Myers, 2008).
Das FOXP2-Gen auf dem Chromosom 7 enthält mindestens 280 (nach einigen Angaben 603) kb und neben Vielzahl von Intronen (insgesamt etwa 280.000 nicht codierende Basenpaaren, nach einer im Jahre 2007 erschienen Publikation sind das 603.000 Basenpaare) noch 17 Exone (2145 codierende Basenpaare), diese Anzahl ist jedoch variabel. (Zhang et al., 2002), (Wright & Hastie, 2007)
Obwohl das FOXP2-Gen hochkonserviert ist, treten bei ihm in den sich wiederholenden CAG- und CAA-Sequenzen viele Mutationen auf. Diese Region weist unterschiedliche Länge bei verschiedenen Taxa auf.
Das Proteinprodukt des FOXP2-Gens besteht aus 715 Aminosäuren, die eine hochkonservierte DNA-Bindungdomäne enthalten, aus einer 508 bis 584 Aminosäuren aufweisenden „geflügelter“ Helix Domaine (BHT), aus einem s. g. forkhead Box, der seinerseits aus zwei stark konservierten drei Beta-sheets und drei auch hoch konservierten Alpha-Helixes aufgebaut ist, sowie aus einem Helix-Turn-Helix-Motiv-Flügel. Zwischen der zweiten und der dritten Helix und in der Polyglutamin-reichen Region treten Strukturvariationen auf. Das FOXP2-Gen besitzt einen an den Protein-Protein-Interaktionen beteiligten Zip-Finger und einen Leuzin-Zipper. Eine direkte DNA-Bindung an verschiedene Ziele in der kleinen und in der großen Furche findet zwischen der dritten Alpha-Helix (Erkennungshelix) und dem zweiten Flügel des FOX-Transkriptons statt. (Kaestner et al., 2000), (Enard et al., 2002), (MacDermot et al., 2005) Die wichtigste Rolle bei der Bindung des FOXP2-Protein an das Zielgen spielt seine Hinge Loop, und genauerer die zu ihrer Form beitragende Mutation P539A. (Morris et al., 2018)
1.3 FOXP2-Polymorphien bei verschiedenen Taxa
Zwar ist das FOXP2-Gen hoch konserviert, doch treffen zwischen verschiedene Tiertaxa, vor allem bei Fledertieren, Polyglutamin-Mutationen auf. (Scharff & Haesler, 2005), (Webb & Zhang, 2005), (Chen et al., 2007), (Li et al., 2007), (Scharff & Petri, 2011), (Song et al., 2013),
Durch das menschliche FOXP2 wird die Aktivität von 61 Genen erhöht und von 55 Genen gehemmt, was bei Schimpansen nicht der Fall ist. Die FOXP2-Polymorphismen schienen jedoch keinen Einfluss auf die Hirnanatomie zu haben. Bei allen Mitgliedern der Familie Vespertilionidae Yangochiroptera wurde eine Pro302-Mutation und bei allen Mitgliedern der Familie Hipposideridae Yinpterochiroptera eine Met316-Mutation festgestellt. So beobachtete man in 13 Fledermaus-Schlägern 44 für das Protein relevante und 385 nicht relevante DNA-Veränderungen, 20 davon korrelierten mit verschiedenen echolozierenden Typen. Außerdem gab es einen signifikanten Unterschied zwischen der Struktur des FOXP2-Gens der Fledermäuse und der Flughunde, die keine Echolokation erlernen. (Moss & Sinha, 2003)
Die FOXP2-Expression im Gehirn erwachsener Medaka hat im Vergleich zu den Jungfischen mehr Ähnlichkeiten mit dem FOXP2-Expressionsmuster bei Säugern. Außer im Gehirn wird es bei Medaka in einer Schicht des Tectum opticum, in der Epiphyse, in den Purkinje-Zellen des Hinterhirns, im Rückenmark, im Thalamus und Hypothalamus, in den beiden Schichten der Retina erwachsener und in der embryonalen Netzhaut der jungen Fische sowie im Ovar exprimiert. (Itakuta et al., 2008) Im Unterschied zur Maus und Menschen gabt es jedoch keine Expression im Herzen, in der Niere und in der Milz. Es fehlte auch die Sequenz für die Codierung des N-terminalen Teil des Proteins und die 40-Glutamin-Wiederholungen, die bei Maus und bei Menschen vorhanden waren. Außerdem wurden am N-Ende eine 16 Aminosäuren- und am C-Ende eine 58 Aminosäuren-Insertionen festgestellt.
Bei der Ziege und bei der Kuh gibt es eine Thr315- und beim Schwein - eine Asp280-Substitution.
Bei Walen sind drei Aminosäure-Substitutionen (Pro302, Ala304 und Met316), ohne Unterschiede zwischen echolozierenden Zahnwalen und nicht-echolozierenden Bartenwalen, vorhanden. (Kumar & Hedges, 1998), (Chen et al., 2007), (Li et al., 2007), (Haesler et al., 2004),
Beim Plateau Zokor war die FOXP2-Expression in der für die Motorik, für das Gedächtnis und für das Lernen verantwortlichen Großhirnrinde, im Thalamus und in den Basalganglien 3-fach höher als bei der Blindmulde. Zwei Aminosäure-Substitutionen Gln (Q)-zu-His (H) in der Position 231 und einer Ser(S)-zu-Ile (I) in der Position 235 waren evtl. für seine Empfindlichkeit gegenüber niederfrequenten seismischen Signalen verantwortlich. (Ben-Yuan et al., 2014)
2. FOXP2-Auswirkung auf neuronale Entwicklung und Differenzierung im Gehirn bei verschiedenen Tiertaxa
2.1 FOXP im Nervensystem verschiedener Arten und FOXP2-Interaktion bei neurologischen Prozessen
Das FOXP2 reguliert bis zu 1000 andere Gene und ist schon während der Embryonalentwicklung in den Regionen, aus denen sich später Basalganglien, Thalamus und Cerebellum entwickeln, aktiv. (Review von Haesler et al., 2006), (Artikel von Konopka et al., 2009), (Boeckx