Sixtus III. wurde am 31. Juli 432 zum Papst geweiht. Er versuchte, den Frieden zwischen Kyrill von Alexandrien und Johannes von Antiochien wiederherzustellen. Außerdem verteidigte er die Rechte des Papstes über Illyrien und die Stellung des Erzbischofs von Thessaloniki als Oberhaupt der lokalen illyrischen Kirche gegen die Ambitionen von Proclus von Konstantinopel. Sein Name wird oft mit einer extensiven Bauphase in Rom in Verbindung gebracht: Santa Sabina auf dem Aventin-Hügel wurde während seines Pontifikats eingeweiht. Er baute die Liberianische Basilika als Santa Maria Maggiore, deren Widmung an Maria, die Mutter Gottes, seine Zustimmung zum Ökumenischen Konzil von Ephesus widerspiegelt, das 431 zu Ende ging. Auf diesem Konzil drehte sich die Debatte über die menschliche und die göttliche Natur Christi um die Frage, ob Maria rechtmäßig «Mutter Gottes» oder nur «Mutter Christi» genannt werden könne. Dieses Buch beinhaltet seine wichtigsten Briefe.
