В 1425 году Уччелло переехал в Венецию, где жил и работал в течение пяти лет. По всей видимости, в эти годы он не прекращал писать, однако ни одна из работ того периода не сохранилась. Есть сведения, что он принимал участие в выполнении мозаичных картин, украшавших фасад собора Сан-Марко.

      Вернувшись во Флоренцию, Уччелло практически сразу получил заказы. В частности, им были выполнены росписи двора Кьостро Верде («История Адама и Евы», ок. 1430, монастырь Санта-Мария Новелла, Флоренция).

      После возвращения в родной город Уччелло присоединился к кругу выдающегося архитектора периода Возрождения – Филиппо Брунеллески – и вместе с ним увлекся идеей перспективы, которая стала его самой большой страстью на долгие годы. Создавая свои картины, он уделял перспективе наибольшее внимание, и от этого немного проигрывали сами предметы, которые он с такой старательностью размещал на полотне.

      В жизни мастера бывали периоды, когда он по нескольку дней или недель не выходил из дома, изучая законы перспективы. Таким образом он в совершенстве овладел способом изображения зданий по планам и разрезам, нанося на бумагу или полотно линии, расстояние между которыми постепенно сокращалось, в результате чего линии сходились в одной точке. Непрерывно практикуясь, Уччелло научился правильно размещать человеческие фигуры, животных и другие элементы композиции, сильно опередив в этом отношении других художников того времени.

      В 30-х годах XV столетия Уччелло получил крупный заказ на выполнение нескольких фресок для украшения собора Санта-Мария дель Фьоре. В 1436 году он закончил фреску «Кондотьер Джованни Акуто».

      Она была посвящена англичанину Джону Хоквуду, который в XIV веке командовал армией флорентийцев в войне против Милана. Фреска украшала фасад собора, а позднее была перенесена на его внутреннюю стену. Художник изобразил военачальника в профиль, верхом на коне. При выполнении этого заказа он использовал технику кьяроскуро, благодаря чему при взгляде на фреску зрителям казалось, что фигура объемна.

      В 1440 году Уччелло создал фресковый цикл «История святых» для украшения двора и церкви Сан-Миньято, а через три года расписал циферблат церковных часов собора Санта-Мария дель Фьоре. В том же 1443 году мастер превосходно выполнил необычный заказ – два больших витража, также для собора Санта-Мария дель Фьоре. На стенах госпиталя Сан-Мартино алла Скала сохранились фрагменты фрески «Рождество» (1446).

      Художник часто общался с Донателло, который являлся его другом. В 1445–1446 годах Уччелло