В своём творчестве Мазаччо полностью преодолел традиции поздней готики, воплотил гуманистические представления о человеке. Первые работы, приписываемые Мазаччо, датированы 1422 г. («Триптих Сан Джовенале», на котором изображена Мадонна с Младенцем на троне с ангелами и святыми, и «Мадонна со св. Анной», исполненная совместно с Мазолино). Их отличает объёмность мощных фигур, стремление к обобщённости форм.

      Самое прославленное произведение Мазаччо – фрески, посвящённые деяниям св. Петра, в капелле Бранкаччи церкви Санта-Мария дель Кармине во Флоренции, исполненные совместно с Мазолино. К росписям 1424—26 гг., принадлежащим кисти Мазаччо, относятся «Изгнание из Рая», где Адам и Ева представлены обнажёнными и беззащитными, «Чудо со статиром», «Св. Пётр, исцеляющий больных своей тенью», «Св. Пётр и Иоанн, раздающие милостыню». В «Чуде со статиром» (статир – серебряная монета) художник ещё соблюдает средневековую традицию, трижды повторяя фигуру апостола Петра, помещая разновременные эпизоды в одном пространстве, однако это не нарушает цельности глубинной композиции, построенной по законам прямой перспективы. Мощные коренастые фигуры апостолов, в которых узнаются люди из простонародья, подчёркнуто объёмны, их скульптурность выявлена крупными складками одежд, энергичной светотеневой лепкой. Мазаччо впервые пишет фреску так, что все персонажи в ней словно освещены потоком света, льющегося из реального окна капеллы; это придаёт живость и реальность изображённым событиям.

      Мазаччо. «Изгнание из Рая». Фреска. 1424—26 гг. Капелла Бранкаччи церкви Санта-Мария дель Кармине. Флоренция