Prostatakrebs-Kompass. Dr. med. Ludwig Manfred Jacob
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Veränderungen der Biotransformation
Auch die Aktivität der Metabolisierungssysteme ist bei der Entstehung des Prostatakarzinoms von Bedeutung, denn Östrogene werden über Phase-1-Enzyme zu Kanzerogenen transformiert. Eine genetisch oder ernährungsbedingte Schwäche der Phase-2-Entgiftung bei gleichzeitiger Dominanz der Phase-1-Giftung ist ein entscheidender Schritt in Richtung Tumorentstehung, der sich mit steigendem Alter immer mehr auswirkt, denn aus den im Alter zunehmend vorhandenen Östrogenen werden durch Phase-1-Enzyme krebserregende Chinone gebildet (s. Kapitel 3.5.2, ab Seite 36).
Zunehmende Fettspeicher und Aromatase-Aktivität
Der Hauptanteil männlicher Östrogene (Estradiol) wird aus Testosteron durch das Enzym Aromatase gebildet (s. Abb. 6). Die Aromatase ist im Fettgewebe, aber auch direkt in der Prostata aktiv. Die Vermutung liegt nahe, dass der kanzerogene Effekt der Androgene in der Prostata zumindest teilweise über die Konversion von Testosteron zu Estradiol und über dessen Rezeptor ER-alpha erfolgt. Übergewicht, also eine Steigerung des Körperfettanteils und damit der Östrogenproduktion, ist zudem ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung verschiedenster Krebsarten. Sowohl für die Entwicklung der gutartigen Prostatahyperplasie als auch des Prostatakarzinoms spielt die Aromatase-Aktivität eine entscheidende Rolle (Hiramatsu et al., 1997; Matzkin und Soloway, 1992).
3.6 Insulinresistenz, Insulin und IGFs in der Krebsentwicklung
Wie im 2. Kapitel (ab Seite 5) bereits dargelegt, handelt es sich bei Prostataerkrankungen wie der gutartigen Vergrößerung und Prostatakrebs um typische Zivilisationserkrankungen. Immer mehr Studien und die neue EAU-Leitlinie weisen darauf hin, dass das metabolische Syndrom die Pathogenese und das Fortschreiten dieser Erkrankungen fördert (Heidenreich et al., 2014; Alcaraz et al., 2009; De Nunzio et al., 2012).
Insulin wirkt in erster Linie als anaboles Hormon. Es hat sowohl mitogene als auch anabole metabolische Funktionen, wie die zelluläre Aufnahme von Glukose, Aminosäuren, Mineralstoffen und Fetten sowie die Förderung der Proteinbiosynthese und der Fettsäuresynthese. Epidemiologisch korreliert das Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse, des Endometriums, der Brust und der Prostata mit dem Blutspiegel von Insulin und IGF-1 (Insulin-like growth factor 1).
Die wichtigsten Eigenschaften von Insulin und IGFs im Zusammenhang mit kanzerogenen Erkrankungen sind die Förderung der Zellproliferation und die Hemmung der Apoptose. Insulin erhöht die Bioverfügbarkeit von IGF-1, indem es dessen Synthese fördert und die Synthese seiner Bindungsproteine (IGFBP-1 und -2) vermindert. IGF-1 ist ein Wachstumsfaktor für embryonale und adulte Zellen und kann die Apoptoseinduktion reduzieren. Es reguliert den Zellzyklus durch die Modulation von Cyclinen, cyclinabhängigen Kinasen und cyclinabhängigen Kinase-Inhibitoren. IGF-1 und vor allem IGF-2 spielen eine zentrale Rolle in der Nischenregulation von embryonalen Stammzellen und Tumorstammzellen (Bendall et al., 2007). Die IGFs werden in der Leber produziert, allerdings haben auch Tumoren die Fähigkeit, das mitogenere IGF-2 selbst zu synthetisieren (Braun et al., 2011). Die IGFs binden an IGF-Rezeptoren und teilweise auch an Insulinrezeptoren. Insulin stimuliert so die Proliferation und hemmt die Apoptose von Krebszellen auf zweifache Weise: direkt und indirekt über IGFs.
Insgesamt werden erhöhte IGF-1-Werte mit verschiedenen Krebsarten, wie Kolorektal-, Prostata- und prämenopausalem Mammakarzinom, assoziiert (Norat et al., 2007). In einem systematischen Review und einer Meta-Regressionsanalyse wurde festgestellt, dass die im Blut zirkulierenden IGF-1- und IGFBP-3-Konzentrationen positiv mit dem Auftreten häufig vorkommender Krebsarten assoziiert sind (Renehan et al., 2004).
In der EPIC-Studie ging auch die IGF-1-Konzentration im Blut mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs einher. Bei dem Patienten-Quartil, das die höchsten Werte aufwies, war das Risiko im Gegensatz zu dem Quartil mit den niedrigsten Werten sowohl kurz- als auch langfristig um 69 % erhöht (Price et al., 2012).
In der Physicians‘ Health Study wurde der Zusammenhang zwischen Prostatakrebs und den IGF-1- und IGFBP-3-Plasmakonzentrationen untersucht. Männer mit einem hohen IGF-1-Wert und einem niedrigen IGFBP-3- (IGF-bindendes Protein-3-)Wert wiesen das 9,5-fache Risiko für einen fortgeschrittenen Prostatakrebs auf, unabhängig vom Gleason-Score. Ein hoher IGF-1-Wert ging dabei mit einer Risikosteigerung um 410 % einher, ein hoher IGFBP-3-Wert senkte hingegen das relative Risiko um 80 % (Chan et al., 2002).
In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Krebszellen ein gesteigertes Wachstum aufweisen, wenn erhöhte IGF-Spiegel vorhanden sind (Arnaldez und Helman, 2012). Entsprechend haben Personen, die am Laron-Syndrom leiden, einer Form des Kleinwuchses mit einem Mangel an IGF-1, nur ein sehr geringes Risiko an Krebs zu erkranken (Gallagher und LeRoith, 2011).
IGF-1 wirkt sich auf die Krebsentstehung aus, indem es die Proliferation und die Differenzierung von Zellen reguliert und die Apoptose hemmt. Diese Wirkung induziert es insbesondere durch Bindung an den IGF-1-Rezeptor. Onkogene Transformationsprozesse werden somit stark durch den IGF-1-Rezeptor beeinflusst (Fürstenberger und Senn, 2002).
Einfluss der Ernährung auf IGF-1-Spiegel
Erhöhte IGF-1-Spiegel korrelieren positiv mit dem Verzehr von Protein (insbesondere aus tierischen Lebensmitteln), Milch, Käse und Calcium. Niedrige IGF-1-Spiegel hingegen korrelieren mit dem Verzehr von Gemüse sowie von Carotinoiden aus orangen Früchten und grünem Blattgemüse (Norat et al., 2007). In Übereinstimmung damit haben Veganer deutlich niedrigere IGF-1- und höhere IGFBP-Spiegel als Mischköstler (Allen et al., 2000 und 2002).
In einer Studie konnte beobachtet werden, dass bei zwei Monate alten Säuglingen, die gestillt wurden, der IGF-1-Wert im Serum deutlich geringer war (93,3 ng/ml) als bei Säuglingen, deren Nahrung auf Kuhmilchprotein basierte (129,8 ng/ml) (Larnkjaer et al., 2008).
In einer einmonatigen Harvard-Studie an mongolischen Kindern wurde außerdem festgestellt, dass der tägliche Konsum von 710 ml Vollmilch sowohl zu erhöhten Plasmaspiegeln an IGF-1 und GH (Wachstumshormon) führte als auch zu einem stark beschleunigten Längenwachstum von etwa 1 cm pro Monat (Rich-Edwards et al., 2007). Dies erklärt, weshalb Asiaten, die traditionell wenig tierisches Protein zu sich nehmen und geringere IGF-1-Spiegel im Blut haben, üblicherweise eine geringere Körpergröße haben als Europäer. Auch die höhere Lebenserwartung von Asiaten kann zum Teil möglicherweise auf die geringeren IGF-1-Spiegel zurückgeführt werden, denn reduziertes IGF-1 scheint auch zu den „Anti-Aging“-Effekten beizutragen, die durch eine Kalorienrestriktion ausgelöst werden (Barzilai und Bartke, 2009).
Eine weitere, exzellente Humanstudie untersuchte den Effekt der Ernährungs- und Lebensweise auf IGF-1-Spiegel. In einer ersten Gruppe ernährten sich 21 Probanden pflanzenbasiert, für westliche Verhältnisse proteinarm (0,76 g Protein/kg Körpergewicht) und kalorienarm (1989 kcal), bewegten sich allerdings nicht viel. Eine zweite Gruppe bestand aus Sportlern (1,6 g Protein/kg KG, 2634 kcal) und eine dritte Gruppe aus leicht übergewichtigen Normalbürgern (1,23 g Protein/kg KG, 2346 kcal, BMI 26,5), die mit den beiden anderen Gruppen nach Geschlecht und Alter gepaart wurden. Das Ergebnis der Studie: Training, Reduktion von Übergewicht und eine langfristige Ernährung mit wenig Protein und Kalorien gingen mit einem niedrigen Gehalt an Wachstumsfaktoren und Hormonen im Plasma einher, die mit einem erhöhten Krebsrisiko im Zusammenhang stehen. Aber nur eine niedrige Proteinaufnahme hatte zusätzliche protektive Effekte, da diese, unabhängig von der Körperfettmasse, mit einer Senkung des IGF-1-Plasmaspiegels verbunden war (Fontana et al., 2006).
Ein Zusammenhang zwischen der IGF-1-Expression und der Art der konsumierten Nahrung konnte auch in Ratten nachgewiesen werden. Die in der Leber gebildete mRNA für IGF-1 stieg durch den Konsum von Casein (Milchprotein) an, während eine Weizenproteinbasierte oder Protein-freie Ernährung zu einer 60 %-igen Senkung der IGF-1-mRNA führte. Die Blut-IGF-1-Spiegel waren in der Caseingruppe deutlich höher als in der mit Sojaprotein gefütterten Gruppe (Miura et al., 2007).
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